Immaturité du microbiome intestinal et leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant

Nature Reviews Cancer (2023)Citer cet article

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La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est le cancer le plus fréquent de l'enfant. Ici, nous cartographions les preuves émergentes suggérant que les enfants atteints de LAL au moment du diagnostic peuvent avoir une maturation retardée du microbiome intestinal par rapport aux enfants en bonne santé. Cette découverte peut être associée à des facteurs épidémiologiques précoces précédemment identifiés comme des indicateurs de risque de LAL chez l'enfant, notamment l'accouchement par césarienne, la diminution de l'allaitement et le manque de contacts sociaux. La carence systématiquement observée en taxons bactériens producteurs d'acides gras à chaîne courte chez les enfants atteints de LAL a le potentiel de favoriser des réponses immunitaires dérégulées et, en fin de compte, d'augmenter le risque de transformation de clones préleucémiques en réponse à des déclencheurs infectieux courants. Ces données confirment le concept selon lequel un déficit du microbiome au début de la vie peut contribuer au développement des principaux sous-types de LAL chez l'enfant et encouragent la notion d'intervention ciblée sur le microbiome réduisant les risques à l'avenir.

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) représente un tiers des cas de cancer pédiatrique dans les sociétés développées1. Bien que le traitement de la LAL pédiatrique soit très efficace avec des taux de guérison d'environ 90 %2, les complications à plus long terme du traitement et l'impact sur la qualité de vie pendant le traitement sont considérables. Les deux tiers des survivants de la LLA infantile sont confrontés à une morbidité sévère pendant des décennies après l'éradication de leur maladie, ainsi qu'à une mortalité 20 fois plus élevée que leurs homologues en bonne santé et du même âge3. Ce fardeau largement ignoré de la LAL justifie l'importance clé de la recherche en cours sur son étiologie et la poursuite d'un objectif à plus long terme de prévention primaire4,5.

La recherche au cours des dernières décennies a dévoilé l'histoire naturelle et l'évolution clonale des principaux sous-types génétiques de précurseurs de lymphocytes B-ALL (BCP-ALL), qui représentent la majorité des cas de LAL chez l'enfant et ont un pic d'incidence vers l'âge de 2 à 6 ans. Ces observations ont entériné un modèle en deux étapes pour ce cancer appelé à l'origine l'hypothèse de «l'infection retardée»6,7, qui a des caractéristiques communes avec l'hypothèse dite d'hygiène proposée pour les allergies et le diabète de type 18. La première étape se manifeste par des lésions génomiques apparaissant dans les cellules progénitrices in utero conduisant au développement de clones préleucémiques cliniquement cachés avec seulement un avantage prolifératif modeste9. Le retour en arrière des cas de BCP-ALL avec des cartes néonatales de Guthrie et des échantillons de sang de cordon ombilical ainsi que la génomique comparative chez des jumeaux monozygotes atteints de LAL ont confirmé l'origine prénatale des aberrations chromosomiques initiatrices prédominantes ETS translocation variant 6 (ETV6)::runt-related transcription factor 1 (RUNX1)10 et hyperdiploïdie élevée11,12. Cependant, comme le montrent des modèles de souris13 et des échantillons de sang de cordon ombilical humain14, ces événements initiateurs ne sont pas suffisants pour la transformation leucémique15,16. Les fusions ETV6::RUNX1 (dans le cadre et dans les lymphocytes) sont présentes chez 1 à 5 % des nouveau-nés en bonne santé, mais l'écrasante majorité (~ 99 %) ne développera pas de leucémie, ce qui indique une faible pénétrance de la maladie et la nécessité d'événements mutationnels postnatals supplémentaires14,17.

L'hypothèse de « l'infection retardée » a prédit que les clones préleucémiques persistants acquièrent les mutations secondaires postnatales essentielles à la suite d'une réponse immunitaire dérégulée aux infections courantes ou à l'inflammation chronique7. La nature et la diversité de ces infections « déclenchantes » de la LAL restent incertaines, bien que des virus respiratoires soient mis en cause par des études épidémiologiques18,19. Les données de modélisation expérimentale ont mis en évidence les mécanismes possibles par lesquels les cytokines inflammatoires pourraient à la fois étendre les clones préleucémiques et déclencher les modifications génétiques secondaires couramment observées20. Les changements génétiques secondaires hautement récurrents sont principalement des altérations du nombre de copies (délétions) dans les gènes induits par l'activité de la protéine d'activation de la recombinaison V(D)J de la chaîne lourde d'immunoglobuline hors cible20. Dans ce contexte, il a été démontré que la cytidine désaminase (AID) induite par l'activation, qui peut être exprimée dans les BCP suite à des signaux inflammatoires puissants et répétitifs, coopère avec RAG pour entraîner une instabilité génomique qui peut entraîner l'évolution de clones pré-leucémiques13.

Mais, surtout, le modèle d'infection retardée a également prédit que la réponse immunitaire dérégulée induite par l'infection déclenchant ces seconds coups cruciaux dépendait d'un déficit d'exposition microbienne pendant la petite enfance et d'un échec conséquent de l'amorçage ou de la maturation adéquate du réseau immunitaire. Des preuves épidémiologiques étayent cette affirmation via des mesures de substitution7. Le risque de BCP-ALL est accru par une naissance par césarienne (césarienne)21,22, un allaitement bref ou absent23,24 et le manque de contacts sociaux pendant la petite enfance25,26,27. Nous notons que ces facteurs de risque sociaux sont partagés avec le diabète de type 1 et les allergies, ce qui soulève la possibilité d'un déficit d'amorçage immunitaire sous-jacent commun22. Plus récemment, il a été démontré que ces expositions précoces avaient un impact profond sur l'acquisition et la robustesse du microbiome intestinal néonatal et infantile28,29,30,31, qui, à son tour, est reconnu comme fondamental pour la maturation du réseau immunitaire naïf des nourrissons32. Cela a conduit à la suggestion que le principal facteur de risque de sous-exposition microbienne (ou "retard") dans la BCP-ALL réside dans le rôle central du microbiome et la prédiction d'un microbiome intestinal déficient chez les patients qui développent la BCP-ALL4,7.

Des études longitudinales récentes ont maintenant révélé qu'une maturation retardée du microbiome intestinal à l'âge de 12 mois est associée à un risque accru de diagnostic d'asthme à l'âge de 5 ans33,34,35. Bien que le rôle émergent du microbiome intestinal dans la pathogenèse de la LAL infantile ait été discuté dans de récents articles de revue5,7,36,37,38,39,40,41, la rareté de la maladie a jusqu'à présent exclu toute étude longitudinale prospective. Ici, nous analysons de manière approfondie les résultats des études cas-témoins existantes sur le microbiome intestinal de l'enfance ALL au moment du diagnostic dans le contexte des modèles de maturation nouvellement découverts du microbiome intestinal. Nous discutons de la façon dont les expositions précoces associées à un risque accru de LAL chez l'enfant peuvent induire une instabilité du microbiome intestinal et perturber sa maturation, ce qui peut à son tour compromettre l'intégrité du réseau immunitaire. Enfin, nous proposons des méthodes pour mieux délimiter le rôle du microbiome intestinal dans la pathogenèse de la BCP-ALL dans les futurs essais cliniques et modèles de souris à l'ère de la recherche sur le microbiome intestinal en évolution rapide.

Des études longitudinales soutiennent l'existence de phases distinctes de développement du microbiome intestinal au cours de la petite enfance30,42,43 (Fig. 1a). Le microbiome intestinal néonatal, qui est principalement façonné par le microbiome intestinal maternel44, est caractérisé par une abondance relative élevée des phylums Proteobacteria (par exemple, Enterobacteriaceae) et Actinobacteria (principalement Bifidobacterium spp.)28,30, ces derniers jouant un rôle de catalyseur dans la recherche de nourriture des glycanes du lait maternel humain45. L'arrêt de l'allaitement, l'introduction d'un régime alimentaire solide et une exposition sociale accrue sont associés à la maturation du microbiome intestinal vers un état semblable à celui de l'adulte46. Cela se caractérise par une expansion rapide des Firmicutes, qui deviennent le phylum dominant au-delà de la première année de vie (> 50% d'abondance relative) et la principale source d'acides gras à chaîne courte (AGCC, en particulier le butyrate)47,48 (Fig. 1b). Plus récemment, le développement conservé au cours de l'évolution du microbiome intestinal chez les enfants en bonne santé a été mieux élucidé grâce à l'identification de multiples trajectoires successives impliquant des genres bactériens spécifiques49. Ces changements importants dans la communauté du microbiome intestinal au début de la vie se traduisent par une augmentation rapide de la richesse et de la régularité des espèces au sein des échantillons individuels (diversité α), suivie d'une stabilisation globale à l'âge de 5 ans30,42,43. Le microbiome intestinal des enfants présente également progressivement moins de différences de composition par rapport aux adultes (diversité β) au fil du temps, en corrélation avec une exposition accrue à un environnement partagé49,50.

Le développement du microbiome intestinal au cours de la petite enfance comprend quatre stades différents (acquisition, développement, transitionnel et stable) caractérisés par des changements stéréotypés de diversité et de composition30. a, Au cours des 3 premières années de vie, le microbiome intestinal présente une richesse et une régularité croissantes au sein des échantillons individuels (α-diversité)50,56 et des différences de composition décroissantes par rapport aux adultes (β-diversité)61, suivies d'une stabilisation globale. Différentes expositions en début de vie peuvent soit avancer soit retarder les trajectoires de maturation du microbiome intestinal. b, Des études longitudinales récentes sur des enfants en bonne santé ont également révélé des changements conservés au cours de l'évolution dans l'abondance relative des principaux phylums bactériens au cours des 3 premières années de la vie30,50. Les tendances décrites dans différentes mesures du microbiome intestinal sont des estimations basées sur les résultats de trois études récemment publiées (tableau supplémentaire 1).

Les expositions précoces qui perturbent les vagues stéréotypées de colonisation intestinale et induisent une instabilité du microbiome intestinal sont associées à une composition altérée du microbiome intestinal pendant la petite enfance, tout en affectant également la succession dynamique et la capacité fonctionnelle des taxons associés aux stades ultérieurs du développement51,52,53,54 (Fig. 1). Le mode de naissance est le facteur prédominant qui façonne la composition du microbiote intestinal pendant la période néonatale28. La principale source du microbiome néonatal est l'intestin maternel, car la peau maternelle et le microbiote vaginal ne colonisent le nouveau-né que de manière transitoire44. A la naissance, les nouveau-nés sont colonisés par des souches de Bacteroides correspondant à celles de l'intestin maternel, quel que soit le mode d'accouchement55. Cependant, les enfants nés par césarienne présentent une stabilité de colonisation réduite de Bacteroides au jour 14 (réf. 55) et une abondance réduite tout au long de la petite enfance28,30,56,57 et jusqu'à 5 ans de vie49. Le profil à faible teneur en Bacteroides des nouveau-nés nés par césarienne s'accompagne d'une abondance relative accrue d'agents pathogènes opportunistes (par exemple, Enterococcus spp. et Klebsiella spp.), qui est également observée chez une petite proportion de nouveau-nés nés par voie basse avec un profil similaire à faible teneur en Bacteroides28. De plus, les enfants nés par césarienne présentent une stabilité globale réduite du microbiome intestinal29 et des niveaux réduits d'AGCC dans les selles (en particulier l'acétate)58 au cours des premiers mois de vie, ainsi qu'une maturation retardée du microbiome intestinal au cours de la deuxième année de vie46.

L'allaitement maternel devient le facteur prédominant qui façonne la composition du microbiote intestinal après la période néonatale et jusqu'au sevrage30. L'absence d'allaitement maternel exclusif et l'arrêt précoce sont associés à une abondance relative réduite de Bifidobacterium spp.59 et à des niveaux inférieurs d'acétate dans les selles60. L'arrêt de l'allaitement initie la transition vers une composition de microbiome intestinal de type adulte, caractérisée par l'expansion de Roseburia spp. et Anaerostipes spp., restriction de Lactobacillus spp. et une évolution fonctionnelle vers une capacité accrue à dégrader les polysaccharides complexes61. Bien que le lait maternel puisse temporairement supprimer la maturation du microbiome intestinal pendant la petite enfance, les enfants qui sont principalement allaités développent un microbiome intestinal plus mature au cours de la deuxième année de vie46.

Les antibiotiques intrapartum ont été associés à l'instabilité du microbiome intestinal et expliquent une variation substantielle de la composition du microbiome intestinal, même chez les nouveau-nés nés par voie vaginale au cours de la première semaine de vie28,46. L'exposition est associée à une abondance relative réduite de Bacteroides et à des niveaux réduits de propionate d'AGCC à la naissance62, ainsi qu'à une abondance relative accrue de Proteobacteria potentiellement pathogènes63. Bien que l'instabilité du microbiome intestinal induite par les antibiotiques chez les enfants et les adultes semble se résoudre grossièrement dans le mois suivant l'exposition64, l'interaction avec d'autres facteurs hôtes et environnementaux et l'impact du moment de l'exposition et de l'administration répétée peuvent potentialiser l'ampleur et la durée de leurs effets sur la communauté du microbiome intestinal64,65. Il a été démontré que l'exposition postnatale aux antibiotiques retarde la maturation compositionnelle et fonctionnelle du microbiome intestinal, ce qui se manifeste par une abondance relative réduite de Lachnospiraceae (par exemple, Dialister spp. et Lachnospira spp.) et Ruminococcaceae et une abondance relative accrue de Veillonella46.

La maturation du microbiome intestinal peut être davantage influencée par l'environnement social immédiat, la géographie et le régime alimentaire. Un manque de frères et sœurs plus âgés est associé à une diversité α réduite du microbiome intestinal et à une abondance relative réduite de Faecalibacterium30,66, ainsi qu'à une maturation retardée du microbiome intestinal à l'âge de 12 mois33. De même, l'entrée tardive en garderie est associée à une abondance relative réduite de Lachnospiraceae, Ruminococcaceae et Prevotella spp. et maturation retardée du microbiome intestinal31. En outre, la composition du microbiome intestinal des enfants vivant dans des zones urbaines en Afrique est plus similaire à celle des enfants européens vivant dans des zones urbaines que celle des enfants vivant dans des villages africains67. Les enfants d'âge scolaire vivant dans les zones urbaines présentent une abondance relative réduite de bactéries (par exemple, Prevotella spp.) capables de fermenter des glucides complexes pour la production d'AGCC et des niveaux de selles réduits de tous les principaux AGCC67. Ces observations ont été liées à une évolution des habitudes alimentaires vers une consommation réduite de fibres, une plus grande variété d'aliments et un apport calorique accru67.

Les résultats susmentionnés fournissent des preuves de l'impact potentiel des expositions précoces avec des liens épidémiologiques établis à BCP-ALL sur la maturation compositionnelle et fonctionnelle du microbiome intestinal. Le dénominateur commun de ces expositions indésirables semble être l'expansion retardée de taxons bactériens clés conservés au cours de l'évolution46 pendant les périodes critiques du développement du système immunitaire, ce qui peut jouer un rôle de catalyseur dans le développement de réponses immunitaires aberrantes68. Collectivement, ces observations soulignent la nécessité de caractériser méticuleusement les différences potentielles dans le microbiome intestinal des enfants atteints de leucémie et des enfants en bonne santé.

Nous avons effectué des recherches dans les bases de données MEDLINE et Embase depuis leur création jusqu'au 20 octobre 2022 pour identifier les études cliniques existantes examinant la diversité et la composition du microbiome intestinal des enfants atteints de LAL. Nous n'avons inclus que les études dans lesquelles la collecte d'échantillons a eu lieu avant l'administration de toute chimiothérapie systémique, étant donné que la chimiothérapie peut avoir un impact substantiel sur la diversité et la composition du microbiome intestinal69. Aucune des études identifiées n'a fait la distinction entre les différents sous-types de LAL infantile. La stratégie de recherche et un résumé des résultats de la recherche dans la base de données sont fournis dans le tableau supplémentaire 2. Les différences dans la diversité et la composition (abondance relative des taxons) du microbiome intestinal entre les enfants en bonne santé et les enfants atteints de LAL, ainsi que les niveaux de signification statistique, ont été directement extraits des résultats publiés des études sélectionnées. Uniquement pour l'étude de Liu et al.70, qui a rapporté des différences d'abondance relative au niveau des espèces bactériennes, nous avons utilisé des données de participants individuels accessibles au public (abondance relative du taxon) pour effectuer une analyse discriminante linéaire de la taille de l'effet (LEfSE) à d'autres niveaux taxonomiques (méthodes supplémentaires).

Nous avons identifié six études cas-témoins portant sur la diversité α du microbiome intestinal au moment du diagnostic de LAL chez l'enfant (tableau 1). L'indice de diversité de Shannon a été signalé comme étant plus faible chez les enfants et les adolescents atteints de LAL par rapport aux frères et sœurs en bonne santé ou aux enfants non apparentés, atteignant une signification statistique (P < 0,05) dans quatre études70,71,72,73,74 (Fig. 2, panneau supérieur). D'autres mesures de la diversité α, telles que l'indice de Simpson inverse et Chao1, ont montré un schéma similaire (Fig. 2, panneau supérieur). L'appariement des cas et des témoins en fonction de l'âge et de l'exposition aux antibiotiques variait d'une étude à l'autre. Dans l'étude de Bai et al.74, l'exposition aux antibiotiques était associée à une diminution de la différence de diversité α entre les cas de LLA et les témoins, par rapport aux participants sans exposition aux antibiotiques au cours des 90 derniers jours avant le prélèvement de l'échantillon. La réduction de l'indice de diversité de Shannon entre les enfants atteints de LAL et les enfants en bonne santé n'était pas statistiquement significative dans l'étude de Liu et al.70, dans laquelle les participants étaient exempts d'antibiotiques pendant 90 jours avant le prélèvement des échantillons. Cependant, l'âge moyen des participants était supérieur à celui des autres cohortes, ce qui soulève la possibilité que les différences antérieures de diversité α au cours des 5 premières années de vie ne soient plus détectables70.

Trois études examinant les différences de diversité β du microbiome intestinal entre des enfants en bonne santé et des enfants atteints de LAL au moment du diagnostic ont rapporté une dissemblance Bray-Curtis statistiquement significative entre les deux groupes70,73,75 (Fig. 2, panneau du bas). Une différence constante dans la diversité β du microbiome intestinal entre les enfants atteints de LAL et les enfants en bonne santé, quelle que soit l'exposition antérieure aux antibiotiques, a également été signalée par Bai et al.74 sur la base de l'analyse de la distance Unifrac pondérée. La diversité α réduite et la persistance de différences significatives dans la composition du microbiome intestinal (diversité β) observées chez les enfants atteints de LAL par rapport aux enfants en bonne santé correspondent à une progression retardée le long des phases de développement et de transition de la maturation du microbiome intestinal.

Nous avons identifié quatre études cas-témoins sur la LLA infantile examinant les différences dans la composition du microbiome intestinal au niveau du phylum. Les quatre études ont révélé une réduction significative de l'abondance relative des Firmicutes chez les enfants atteints de LAL au moment du diagnostic par rapport aux témoins (Fig. 3). Dans trois études, une augmentation correspondante de l'abondance relative du phylum Bacteroidetes a été rapportée chez les enfants atteints de LAL par rapport aux enfants en bonne santé (Fig. 3). Cette dernière observation n'a pas été reproduite dans notre nouvelle analyse des données au niveau des participants de l'étude de Liu et al.70, dans laquelle les participants étaient plus âgés et sans antibiotiques pendant 90 jours avant le prélèvement des échantillons. Les différences au niveau de la classe, de l'ordre et de la famille sont présentées dans la Fig. 2 supplémentaire.

Nous avons systématiquement effectué des recherches dans les bases de données MEDLINE et Embase depuis leur création jusqu'au 20 octobre 2022 pour identifier les études cliniques existantes examinant la diversité et la composition du microbiome intestinal des enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) nouvellement diagnostiquée. La stratégie de recherche et les critères de sélection des études sont fournis dans le tableau supplémentaire 2 et dans les méthodes supplémentaires. Seulement pour l'étude de Liu et al. (2020), nous avons utilisé des données accessibles au public au niveau des participants pour analyser les différences d'abondance relative entre les groupes d'étude au niveau du phylum et du genre en utilisant une analyse discriminante linéaire de la taille de l'effet (LEfSE) comme décrit dans les méthodes supplémentaires. Pour toutes les autres études, les données ont été directement extraites comme indiqué dans les publications individuelles (Gao et al. 2020 (réf. 56), Chua et al. 2020 (réf. 75), Rajagopala et al. 2020 (réf. 73), Bai et al. 2017 (réf. 74) et Liu et al. 2020 (réf. 70)). a, Différences dans l'abondance relative des différents phylums bactériens entre les enfants atteints de LAL au moment du diagnostic et les enfants en bonne santé. b, Genres bactériens sélectionnés montrant des différences constantes dans leur abondance relative chez les enfants atteints de LAL par rapport aux enfants en bonne santé. Seuls les genres présentant des différences constantes entre les groupes d'étude dans trois études indépendantes ou plus sont présentés. La liste complète des genres identifiés par toutes les études (y compris les trajectoires de développement connues) est fournie dans la Fig. 2.c supplémentaire, Modifications physiologiques de l'abondance relative des cinq genres identifiés chez les enfants en bonne santé pendant la petite enfance, comme indiqué par Roswall et al.61. Ab, antibiotiques ; FC, changement de pli ; HS, frère en bonne santé ; LDA, score d'analyse discriminante linéaire ; NR, non rapporté ; UHC, enfants sains non apparentés.

Cinq études identifiées ont rapporté des différences dans la composition du microbiome intestinal au niveau du genre entre les enfants atteints de LAL nouvellement diagnostiquée et les témoins sains (Fig. 2 supplémentaire, qui montre tous les taxons identifiés). Malgré les différences d'exposition aux antibiotiques, de correspondance d'âge des participants, de situation géographique, de plate-forme de séquençage utilisée, de méthode d'analyse de la composition et de seuils de notification, cinq genres ont montré des différences constantes d'abondance relative entre les enfants atteints de LAL et les enfants en bonne santé dans trois études ou plus (Fig. 3b). Roseburia, Dialister, Prevotella, Faecalibacterium et Anaerostipes ont montré une abondance relative réduite chez les enfants atteints de LAL au moment du diagnostic par rapport aux enfants en bonne santé. Deux des études identifiées ont utilisé l'apprentissage automatique pour montrer que les différences d'abondance relative au niveau du genre peuvent effectivement discriminer entre les enfants nouvellement diagnostiqués atteints de LAL et les enfants en bonne santé, comme en témoigne une aire sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (AUC) supérieure à 0,8 (réfs. 70,73).

Dans les limites imposées par les différences de méthodologie d'étude et les populations impliquées, les résultats des études identifiées suggèrent que le microbiome intestinal des enfants atteints de LAL au moment du diagnostic présente une diversité α réduite et une diversité β significativement différente par rapport aux enfants en bonne santé. Ils montrent également une diminution de l'abondance relative des Firmicutes, le phylum avec l'expansion la plus importante au cours de la phase de développement de la maturation du microbiome intestinal (3 à 14 mois). De plus, les enfants atteints de LAL au moment du diagnostic ont une abondance relative réduite de plusieurs genres appartenant à des trajectoires de développement plus anciennes ; c'est-à-dire des genres qui, chez les enfants en bonne santé, présentent une abondance relative faible (<1%) à la naissance et une expansion rapide après le sevrage61 (Fig. 3c). Bien que ces études soient quelque peu préliminaires avec des nombres modestes et une conception hétérogène (y compris des différences dans les méthodes de séquençage, les seuils de déclaration et l'ajustement pour les facteurs de confusion tels que les antibiotiques), leurs résultats sont conformes à un enrichissement sous-optimal et à un développement retardé du microbiome intestinal après la naissance chez les enfants atteints de LAL et soutiennent l'affirmation selon laquelle l'immaturité du microbiome intestinal est une variable de risque clé dans la pathogenèse de la maladie (Fig. 3). Nous notons également que de nombreux taxons affectés sont des producteurs bien connus d'AGCC, qui jouent un rôle central dans la régulation de l'immunité intestinale et le maintien d'une barrière immunitaire intacte76,77,78. Plus précisément, Liu et al.70 ont rapporté que les enfants nouvellement diagnostiqués atteints de LAL présentent une abondance relative réduite à la fois des espèces productrices de butyrate (Roseburia faecis, R. intestinalis, R. inulinivorans, Anaerostipes hardus, Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium ramulus) et des espèces productrices d'acétate (Prevotella maculosa, P. aurantiaca, Bacteroides uniformis, B. ovatus) (Fig. 3 supplémentaire). ).

La nature transversale des études analysées, ainsi que leur contrôle variable pour d'importants facteurs de confusion de la composition du microbiome intestinal, posent des défis particuliers à l'interprétation des données et à l'inférence d'une relation causale entre la maturation du microbiome intestinal et la progression des clones préleucémiques secrets vers la leucémie manifeste sur la seule base de ces données préliminaires. Par exemple, l'âge chronologique des participants est un déterminant majeur de la maturation du microbiome intestinal et pourrait expliquer des écarts importants dans l'abondance relative des différents taxons bactériens entre les groupes d'étude49. De même, une exposition récente aux antibiotiques (selon la classe de l'agent antibactérien, la durée de l'exposition et son moment précis par rapport au prélèvement d'échantillons) peut provoquer des perturbations transitoires dans la composition du microbiome intestinal69,74,79 et a le potentiel d'obscurcir les différences entre les groupes d'étude dans l'abondance relative d'un sous-ensemble de taxons impliqués. Cependant, étant donné que la dysbiose induite par les antibiotiques et la réduction des taxons producteurs d'AGCC chez les souris et les humains sont généralement réversibles en quelques semaines d'exposition64,65, il est peu probable que l'exposition aux antibiotiques explique les différences constantes observées dans toutes les études incluses. Cette notion est également étayée par les résultats de deux des études cas-témoins analysées qui ont révélé une diminution constante de l'abondance relative des Firmicutes, ainsi que des principaux genres producteurs d'AGCC chez les enfants atteints de LAL nouvellement diagnostiquée qui n'ont pas été exposés aux antibiotiques pendant au moins 90 jours avant le prélèvement de l'échantillon70,74.

La réduction constante de l'abondance relative de taxons bactériens spécifiques, et en particulier de ceux appartenant à des trajectoires de développement plus âgées dans plusieurs études malgré l'appariement variable des groupes d'étude (y compris les différentes ethnies, les lieux géographiques et l'exposition aux antibiotiques) et les méthodes analytiques, soutient un retard généralisé dans la maturation du microbiome intestinal des enfants atteints de LAL par rapport aux enfants en bonne santé, qui est susceptible d'être de longue date et de provenir d'expositions néfastes survenues au cours de la première année de vie. Fait intéressant, des études cas-témoins longitudinales sur l'asthme ont récemment mis en évidence qu'un retard de maturation du microbiome intestinal (caractérisé par une abondance relative réduite des genres Roseburia, Dialister, Prevotella, Faecalibacterium et Blautia et une abondance accrue d'Enterococcus), ainsi qu'une réduction des taux de butyrate dans les selles à l'âge de 12 mois, sont associés à des réponses immunitaires aberrantes et à un risque accru de diagnostic d'asthme à l'âge de 5 ans33,34,35. Ces observations suggèrent que l'immaturité du microbiome intestinal pendant les périodes critiques d'amorçage immunitaire augmente la propension à des réponses immunitaires dérégulées80, ce qui peut à son tour ouvrir la voie à des secondes occurrences chromosomiques dans les clones préleucémiques lors de l'exposition à des déclencheurs infectieux courants chez l'enfant7 (Fig. 4).

Rôle proposé du microbiome intestinal dans le modèle à deux coups de la leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs de lymphocytes B de l'enfant (BCP-ALL) sur la base des résultats des études préliminaires actuellement disponibles analysées dans le présent travail. Les premiers coups chromosomiques sont des événements nécessaires pour le développement de BCP-ALL, mais ne sont pas suffisants pour conduire la leucémogenèse. L'effet synergique d'expositions indésirables en début de vie, telles que la césarienne, l'allaitement réduit ou absent, la réduction des fibres alimentairesa, les antibiotiquesa, le manque de frères et sœurs plus âgés et l'entrée tardive à la garderie, peut entraîner une immaturité du microbiome intestinal à un moment critique du développement du système immunitaire. Une carence en taxons bactériens producteurs d'acides gras à chaîne courte (SCFA) peut compromettre l'amorçage immunitaire médié par le microbiome intestinal, entraînant la suppression des cellules T régulatrices (Treg) et la promotion des réponses immunitaires dominées par T helper 17 (TH17). Un déficit en SCFA peut également compromettre l'intégrité de la barrière épithéliale intestinale et faciliter la translocation systémique d'agents pathogènes opportunistes, ainsi qu'augmenter la sensibilité aux infections virales. Les réponses immunitaires pro-inflammatoires dérégulées qui en résultent contre les déclencheurs infectieux courants peuvent finalement entraîner un risque accru de transformation leucémique chez une petite proportion (environ 1 %) d'enfants présentant des clones préleucémiques acquis in utero. ETV6::RUNX1, ETS translocation variant 6::runt-related transcription factor 1. aCes variables n'ont pas été systématiquement évaluées comme facteurs de risque de LAL.

Le microbiome intestinal est un puissant médiateur de l'impact des expositions précoces sur le développement du système immunitaire, qui suit également un schéma de développement stéréotypé au cours des premiers mois de la vie32. Les Νéonates possèdent normalement une fréquence relative élevée de cellules suppressives dérivées de myéloïdes (MDSC), de cellules CD4+ forkhead box P3 (FOXP3)+ de cellules T régulatrices (Treg) et de cellules B régulatrices avec un répertoire d'immunoglobulines polyréactives, ainsi que des niveaux élevés d'IL-10 et d'IL-2732,81. Cette période initiale de tolérance immunitaire facilite la colonisation intestinale par des organismes qui, à leur tour, sont indispensables au développement ultérieur du système immunitaire et au maintien d'une barrière intestinale intacte80. Les signaux microbiens au niveau de la muqueuse intestinale, tels que les modèles moléculaires associés aux micro-organismes (MAMP)68 et les métabolites dérivés de micro-organismes (par exemple, les AGCC)82, sont ainsi utilisés pour médier l'entraînement immunitaire83,84. Les principaux aspects de cette interaction entre le microbiome intestinal et le système immunitaire comprennent l'induction de cellules Treg qui orchestrent le réseau immunitaire complexe, ainsi que la modulation de divers aspects du développement des cellules B78,85,86,87.

Il a été démontré que le microbiote intestinal commensal régulait étroitement l'édition dépendante de RAG dans les cellules pro-B situées dans la lamina propria et diversifiait le répertoire des récepteurs des cellules B précoces88. Les souris cultivées dans des installations exemptes de germes présentent des plaques de Peyer plus petites, un nombre réduit de lymphocytes B exprimant des IgA intestinales89, un nombre réduit de cellules Treg90 et des niveaux accrus d'IgE, qui peuvent être normalisés par la colonisation par des bactéries commensales au cours des 4 premières semaines de vie91. De même, la perturbation du microbiome intestinal par les antibiotiques peut précipiter des réponses immunitaires exagérées du T helper 17 (TH17) aux allergènes inhalés chez la souris lorsque l'exposition se produit au cours des premiers jours postnatals, mais pas lorsque l'exposition se produit à l'âge adulte68. L'un des exemples les mieux étudiés d'entraînement immunitaire à médiation microbienne implique le polysaccharide A, un ligand du récepteur de type Toll (TLR) 2, de Bacteroides fragilis, qui induit les cellules Treg et supprime les réponses pro-inflammatoires des cellules TH17, favorisant ainsi la tolérance immunitaire intestinale et la symbiose hôte-microbien92. D'autres espèces de Bacteroides (par exemple, B. ovatus et B. uniformis), dont la colonisation réussie et opportune est déterminée par le mode d'administration28, peuvent avoir un impact profond sur les niveaux d'IgA dans les selles pendant la petite enfance93 et ainsi façonner la stabilité d'autres taxons bactériens immunomodulateurs qui colonisent l'intestin du nourrisson à des stades ultérieurs de la maturation du microbiome intestinal94. La césarienne élective, un facteur de risque établi pour BCP-ALL21,22,95, induit une instabilité compositionnelle et fonctionnelle persistante dans le microbiome intestinal (en particulier chez Bacteroides spp.28,55) qui s'est avérée capable de supprimer la différenciation des cellules Treg et de compromettre la tolérance immunitaire intestinale, conduisant à la promotion de réponses pro-inflammatoires96,97. Dans ce contexte, nous notons que les enfants atteints de LAL au moment du diagnostic présentaient une abondance relative réduite de B. vulgatus, B. ovatus et B. uniformis70 ; c'est-à-dire des espèces bactériennes immunomodulatrices dont la transmission de la mère à l'enfant est perturbée par la césarienne28.

L'allaitement maternel réduit ou absent est un autre facteur de risque établi pour la LAL chez l'enfant23,24 avec des effets prononcés sur le développement de l'axe microbiome intestinal-système immunitaire. Il a récemment été démontré que l'IgA maternelle fixe le niveau homéostatique initial des cellules Treg dans le côlon de la progéniture98. Les IgA maternelles transférées par l'allaitement stabilisent le microbiote intestinal du nourrisson et maintiennent la tolérance immunitaire intestinale jusqu'à l'établissement de la production endogène d'IgA sécrétoires94,99, qui commence après les 30 premiers jours de vie32. En parallèle, les oligosaccharides du lait maternel (HMO) facilitent l'expansion des espèces de Bifidobacterium, qui jouent un rôle déterminant dans le développement des réponses IgA dépendantes des cellules T99 et ont été associées à un nombre plus élevé de cellules B mémoire pendant la petite enfance100. L'alimentation exclusive au lait maternisé est associée à un nombre inférieur de cellules Treg et à une production accrue de cytokines pro-inflammatoires101. Il a également été récemment démontré qu'une faible abondance relative de bifidobactéries et un épuisement des gènes d'utilisation des HMO dans le microbiome intestinal des nourrissons humains étaient associés à une inflammation systémique et à une polarisation des lymphocytes T CD4+ naïfs vers les cellules TH17, qui pourraient être inversées lors d'une supplémentation en Bifidobacterium infantis102. Les variations géographiques de la prévalence de Bifidobacterium spp. ayant une capacité différente à utiliser les HMO ont été associés à des différences importantes dans la composition globale de la communauté du microbiome intestinal au cours de la première année de vie et peuvent contribuer à un amorçage immunitaire précoce inefficace et à des réponses immunitaires dérégulées plus tard dans la vie (par exemple, comme dans le cas des allergies et de l'auto-immunité)103.

L'alimentation joue un rôle majeur dans la détermination de la composition et de la fonction du microbiome intestinal en développement et dans la formation de ses interactions avec l'hôte104. Les AGCC sont apparus comme jouant un rôle déterminant dans l'homéostasie immunitaire intestinale82. Les SCFA, en particulier le butyrate, semblent être essentiels à l'induction de cellules Treg productrices d'IL-10 dans l'intestin par l'inhibition des histone désacétylases (HDAC), ce qui conduit à l'activation du promoteur FOXP3 sur les cellules T CD4+ naïves105,106,107,108. Il a également été démontré que le butyrate réduit l'expression de molécules co-stimulatrices sur les cellules dendritiques en réponse aux MAMP (par exemple, le lipopolysaccharide (LPS))109, ainsi que pour favoriser la différenciation des cellules B naïves en cellules B régulatrices capables de supprimer les réponses inflammatoires110. La production de butyrate et de propionate dérivés de fibres par le microbiote intestinal est capable de supprimer directement l'AID par l'inhibition des HDAC et d'améliorer l'immunopathologie médiée par les cellules B dans des modèles de souris111.

Le déficit en AGCC est de plus en plus lié à une altération de la tolérance immunitaire intestinale76,112,113. La consommation réduite de fibres alimentaires observée dans les sociétés urbaines a été associée à une réduction des taux de selles de tous les principaux AGCC67, ainsi qu'à une activation aberrante des voies pro-inflammatoires114. Chez la souris, un régime pauvre en fibres pendant la grossesse et l'allaitement entraîne une réduction des niveaux d'AGCC et une altération de la différenciation des cellules Treg thymiques chez la progéniture115. La réduction de l'apport postnatal en fibres par la progéniture a également été associée à des niveaux réduits d'AGCC (en particulier le butyrate) et à l'induction de voies pro-inflammatoires67. Bien que des preuves épidémiologiques solides à l'appui du rôle d'un apport réduit en fibres alimentaires dans la pathogenèse de la LAL chez l'enfant fassent toujours défaut, la réduction de la consommation maternelle de fibres pendant la grossesse a été associée à une incidence accrue de la LAL chez l'enfant116. Fait intéressant, il a également été démontré que la supplémentation en SCFA augmente la sensibilité à la leptine chez les souris nourries avec un régime occidental117. Cela peut constituer une voie supplémentaire par laquelle l'alimentation et le microbiome intestinal peuvent moduler le risque de LAL chez l'enfant, étant donné que le jeûne peut inhiber la transformation des clones préleucémiques grâce à une signalisation améliorée des récepteurs de la leptine dans des modèles murins118.

La structure familiale et l'exposition sociale au début de la vie ont été associées à un risque différentiel de développer un cancer induit par une infection119. Le manque de frères et sœurs plus âgés et l'entrée tardive en garderie ont été associés à la fois à une maturation retardée du microbiome intestinal31,33 et à un risque accru de BCP-ALL chez l'enfant25,26,27,120,121,122. Les nourrissons avec des frères et sœurs plus âgés présentent une diversité α accrue du microbiome intestinal, une maturation plus rapide du microbiome intestinal et une colonisation plus précoce par des espèces de Faecalibacterium58, qui sont connues pour augmenter le rapport de cellules Treg/TH17 via l'inhibition des HDAC et pour améliorer l'inflammation intestinale123,124. Vivre dans un ménage plus grand et fréquenter une garderie a également été associé à une augmentation du nombre de cellules Treg naïves et à une incidence réduite des allergies à l'âge de 12 mois125. La fréquentation de garderies dans lesquelles les enfants sont orientés pour avoir une relation plus étroite avec la nature (par exemple, par un contact prolongé avec le sol) peut augmenter la diversité α du microbiome intestinal, augmenter le nombre de cellules Treg et supprimer les réponses immunitaires TH17 dans les 30 jours suivant la fréquentation126.

En résumé, les facteurs de risque sociaux associés à un risque accru de LAL chez l'enfant peuvent compromettre l'amorçage immunitaire précoce médié par le microbiome intestinal et perturber la tolérance immunitaire intestinale pendant les périodes critiques du développement du système immunitaire. Ces observations sont conformes à la découverte selon laquelle les enfants qui développent une LAL ont des niveaux réduits d'IL-10 et des signatures pro-inflammatoires améliorées à la naissance127, qui à leur tour ont été liées à un développement altéré des cellules B et à une augmentation des dommages à l'ADN des cellules B dans des modèles murins de ALL chez l'enfant128.

De nouvelles preuves suggèrent que le microbiome bactérien intestinal peut également affecter la sensibilité de l'hôte aux infections virales, ainsi que les résultats cliniques129. Il a été démontré que le microbiote intestinal améliore l'immunité antivirale systémique en régulant les réponses de l'interféron tonique de type I aux sites distaux à travers des vésicules membranaires contenant de l'ADN bactérien130. En parallèle, les AGCC dérivés du microbiome intestinal contribuent également à l'amorçage de l'immunité antivirale131. L'abondance accrue de bactéries productrices d'AGCC semble offrir une protection contre de nombreux virus respiratoires courants, notamment le rhinovirus, le virus respiratoire syncytial, l'adénovirus, la grippe132 et le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2)133,134. De plus, le microbiome intestinal est devenu un déterminant important de l'efficacité des vaccins antiviraux oraux et parentéraux135,136. Les AGCC dérivés du microbiome intestinal peuvent faciliter l'immunité antivirale en régulant les réponses aux interférons et les cellules effectrices antivirales, y compris les monocytes circulants et les lymphocytes T CD8+137.

En résumé, l'importance des taxons bactériens producteurs d'AGCC intestinaux dans la pathogenèse de la LAL chez l'enfant est susceptible d'être double. Tout d'abord, un enrichissement retardé de ces taxons au cours de la première année de vie, en raison de l'effet synergique d'expositions néfastes à vie, peut compromettre l'entraînement immunitaire précoce et déplacer l'équilibre des cellules TH17/Treg vers des réponses pro-inflammatoires dérégulées. Deuxièmement, une déficience persistante en taxons bactériens producteurs de SCFA au fil du temps peut en outre compromettre l'intégrité de la barrière épithéliale intestinale et augmenter la sensibilité de l'hôte aux agents pathogènes opportunistes, ainsi qu'aux agents pathogènes couramment rencontrés dans l'enfance (par exemple, les virus respiratoires). Cette notion est étayée par des études de modèles murins de leucémie aiguë dans lesquels la perturbation induite par les antibiotiques du microbiome intestinal accélère le développement de la maladie, potentiellement par la translocation de produits bactériens pro-inflammatoires (par exemple, le LPS) via une barrière épithéliale intestinale qui a été privée d'AGCC138,139. Des études expérimentales antérieures ont montré que les clones préleucémiques résidant dans la moelle osseuse sont résistants à la suppression par les cytokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-1β et facteur de nécrose tumorale (TNF))140 ou à l'apoptose par le facteur de croissance transformant β (TGFβ) sécrété par les cellules stromales mésenchymateuses de la moelle osseuse (BMMSC)141, ce qui leur confère un avantage de survie par rapport aux BCP normaux. Dans le même temps, le génome des clones préleucémiques s'est révélé de plus en plus vulnérable aux stimuli inflammatoires répétés et aux cytokines pro-inflammatoires, qui peuvent déclencher l'acquisition de seconds hits chromosomiques13. Les preuves suggèrent que le microbiome intestinal peut moduler directement la capacité des BMMSC à induire la maturation ou l'apoptose des lignées cellulaires hématopoïétiques, étant donné qu'il a été démontré que les BMMSC de souris sans germes sécrètent une augmentation des cytokines pro-inflammatoires (par exemple, IL-23)142.

La faible incidence de la LAL par rapport à d'autres maladies infantiles associées à une modification de la diversité et de la composition du microbiome intestinal, telles que les allergies, rend la conception d'études longitudinales prospectives particulièrement difficile. Une approche plus réalisable avec un potentiel de traduction clinique est la mise en œuvre de vastes études multicentriques transversales englobant une gamme de zones géographiques, de groupes d'âge, d'expositions sociales en début de vie, de traitements antibiotiques et de cytogénétique des maladies pour établir les signatures du microbiome intestinal associé à l'ALL. Le contrôle de ces variables sera d'une importance primordiale pour confirmer le retard de maturation du microbiome intestinal associé à ALL qui a été observé dans les études préliminaires présentées. Compte tenu de la complexité des communautés du microbiome intestinal, des modèles de co-abondance multiplex et des différentes propriétés de dispersion des taxons bactériens individuels dans les communautés humaines52, l'utilisation de l'apprentissage automatique va être indispensable pour identifier l'empreinte dynamique des expositions précoces sur la maturation du microbiome intestinal143,144. La fourniture d'ensembles de données accessibles au public accompagnées de métadonnées détaillées sur les patients et l'utilisation d'outils de rapport normalisés, tels que la liste de contrôle Strengthening The Organization and Reporting of Microbiome Studies (STORMS)145, peuvent faciliter des méta-analyses complètes, ainsi que des comparaisons significatives avec d'autres maladies de l'enfance, y compris les allergies et les maladies auto-immunes.

Une extension nécessaire des études examinées précédemment consistera à analyser le microbiome intestinal des enfants nouvellement diagnostiqués avec BCP-ALL en comparaison avec d'autres types de leucémie aiguë infantile (par exemple, T-cell-ALL et la leucémie myéloïde aiguë) pour confirmer l'impact sélectif anticipé que la dysbiose du microbiome intestinal peut avoir sur la causalité des sous-types de leucémie. Si cela est confirmé, il entérinera davantage le lien de causalité. Parallèlement à ces études basées sur des patients, la modélisation chez la souris de l'ALL138 induite par l'infection peut à la fois confirmer une association entre l'état du microbiome et le risque de leucémie et fournir un banc d'essai pour des essais de prévention avec un microbiome fécal ou des greffes bactériennes spécifiques.

Ici, nous avons résumé les progrès actuels dans le domaine de recherche émergent explorant le rôle du microbiome intestinal dans la pathogenèse de la LAL infantile. Ces résultats préliminaires sont cohérents avec une maturation retardée du microbiome intestinal chez les enfants atteints de LAL, telle que détectée au moment du diagnostic. Cela soulève la possibilité que des expositions défavorables au début de la vie associées à BCP-ALL perturbent le développement de l'axe microbiome intestinal-système immunitaire loin des trajectoires de maturation évolutives conservées. Nous proposons que la déficience résultante de taxons spécifiques producteurs de SCFA aux premiers stades du développement du microbiome intestinal compromet la stabilisation du réseau immunitaire, augmentant le risque que des expositions infectieuses ultérieures provoquent une inflammation chronique et déclenchent la LAL. Ce dernier se produira rarement et uniquement chez les enfants porteurs de clones pré-malignes silencieux générés avant la naissance. En attendant la confirmation dans des études plus vastes avec une conception et des rapports d'étude harmonisés, nous prévoyons que l'état de maturité du microbiome intestinal sera probablement établi comme un facteur décisif dans la pathogenèse des principaux sous-types génétiques de BCP-ALL infantile et offrira des opportunités de prévention primaire4,5.

Enfin, nous notons les parallèles entre les facteurs de risque sociaux et le rôle pivot probable de l'axe microbiome intestinal-système immunitaire en début de vie dans la LAL et d'autres maladies qui sont de plus en plus répandues chez les jeunes membres des sociétés modernes, notamment les allergies, le diabète de type 1 et éventuellement d'autres maladies auto-immunes, telles que la sclérose en plaques4. Ces maladies ont des immunopathologies et des variables de risque génétiques de fond distinctes, mais elles peuvent partager un déficit d'amorçage immunitaire commun qui dépend du microbiome4,146. Cette possibilité nécessite une exploration plus approfondie, mais soulève la perspective d'une stratégie d'intervention prophylactique commune qui pourrait réduire le risque d'une maladie rare telle que la LAL ainsi que de maladies débilitantes plus courantes de l'enfance. Cette vision spéculative et ambitieuse est encouragée par des études cliniques récentes dans lesquelles les espèces Bifidobacterium et Lactobacillus ont une efficacité démontrable de réduction des risques chez les nourrissons atteints de septicémie147, d'accouchement prématuré148 et d'allergies149. Pourtant, l'investigation future de la prévention des maladies via la modification ou le renforcement du microbiome dans la petite enfance pourrait bénéficier d'une plus grande interaction entre les scientifiques et les cliniciens travaillant sur ces différentes maladies de l'enfance.

Les données primaires qui étayent les conclusions présentées dans cet article de Perspective, y compris les résultats de notre nouvelle analyse des données au niveau des participants de l'étude de Liu et al.71, sont disponibles sous forme de figures supplémentaires.

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Ioannis Peppas, Anthony M. Ford, Caroline L. Furness et Mel F. Greaves

Département d'oncologie pédiatrique, The Royal Marsden Hospital Sutton, Surrey, Royaume-Uni

Ioannis Peppas et Caroline L. Furness

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Les auteurs ont contribué de manière égale à tous les aspects de l'article.

Correspondance à Mel F. Greaves.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Nature Reviews Cancer remercie Martin Blaser, Stephen Sallan et Josef Vormoor pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail.

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

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Tissu lymphoïde associé à l'intestin trouvé dans l'intestin grêle qui forme l'interface de l'amorçage du système immunitaire médié par le microbiome intestinal.

Une mesure de la diversité α qui prend en compte à la fois la richesse et la régularité des taxons au sein d'un échantillon, donnant plus de poids aux taxons rares.

(SCFA). Métabolites produits par les commensaux intestinaux par la fermentation de fibres non digestibles.

Une mesure de la diversité β qui intègre des informations sur l'abondance et accorde plus de poids aux espèces communes. En revanche, la distance Unifrac non pondérée est une mesure de la diversité β qui prend en compte la présence et l'absence de taxons.

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Réimpressions et autorisations

Peppas, I., Ford, AM, Furness, CL et al. Immaturité du microbiome intestinal et leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant. Nat Rev Cancer (2023). https://doi.org/10.1038/s41568-023-00584-4

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Accepté : 24 avril 2023

Publié: 06 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41568-023-00584-4

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